En 1801, Thomas Jefferson devient président des États-Unis. Il décide de réaliser un projet qui lui tient à coeur depuis longtemps : l'exploration du continent américain du Mississippi à la côte Pacifique, à la recherche du passage mythique du Nord-Ouest. L'acquisition de la Louisiane en 1803, vendue par Bonaparte pour quinze millions de dollars, donne à l'expédition une dimension politique. Thomas Jefferson charge deux officiers, Meriwether Lewis et William Clark, d'explorer ce territoire immense et peu connu et de faire reconnaître la domination des États-Unis par les tribus indiennes.